Best of Radio-Oncology

Die moderne Radiotherapie durchlebt wie wenig andere Fächer in den letzten Jahren immer raschere Innoviationszyklen. Das Schlüsselwort der technischen Entwicklung lautet Konformation: ihr Ziel ist die optimale Anpassung einer applizierten Dosis auf ein Zielvolumen bei größtmöglicher Schonung umgebender Risikostrukturen.

Dieser Anspruch erschöpft sich dabei nicht in der reinen dreidimensional- räumlichen Darstellung und konsekutiven Therapieplanung, sondern erforscht zunehmend dynamische Veränderungen des Zielgebietes während der Bestrahlung, etwa im Falle beweglicher oder sukzessiv schrumpfender Tumoren. Diese Verfahren werden unter dem Terminus „adaptive Radiotherapie“ subsummiert – der Konformation über die 4. Dimension, also dem zeitlichen Ablauf. 

Neben dem Vorantreiben der geometrischen Präzision stellt die biologische Konformation die spannendste Aufgabe in der modernen Radio-Onkologie dar. Dieser Begriff ist mehrfach besetzt:

Er umfaßt die Integration biologischer Bildgebung in die Therapieplanung (also PET-CT und/oder MR-basierte Techniken der Tumorstoffwechselerfassung) ebenso wie die Erforschung adäquater Dosierungsmodelle in Abhängigkeit von der Tumorart.  Die Strahlentherapie der letzten Jahre ist geprägt von der „Rückkehr“ hoher Einzeldosen – Stichwort: Hypofraktionierung - unter dem mittlerweile geänderten Gesichtspunkt der Techniken räumlichen Hochkonformation.

Ein weiteres Hoffnungsgebiet der „biologischen Kriegsführung“ gegen therapierefraktäre Tumoren stellen Partikelstrahlen der unterschiedlichsten Provenienz dar. Während Protonen gegenüber den Photonen (als den „Arbeitspferden“ in der Radio-Onkologie) vor allem durch andere ballistische Eigenschaften imponieren, zeigen Schwerionen (etwa Kohlenstoffionen) durch ihren hohen linearen Energietransfer eine ungleich höhere biologische Effektivität an der Tumorzelle.

Biologische Konformation konzentriert sich aber keineswegs nur auf die Anwendug der ionisierenden Strahlung als solche, sondern entwickelt „dosisdichtere“ Konzepte im multimodalen Ansatz. Dazu gehört klassischerweise die Erforschung des radiosensitierenden Potentials der Fülle der neuen medikamentösen Tumortherapien, simultane Chemo/Immuno/Hormo-Radiotherapien stellen heute den gelebten Standard dar. Ein anderes exemplarisches Beispiel für die Suche nach synergistischen, supra-additiven Wirkungsmechanismen durch dichtere zeitliche Abfolge bildet die intraoperative Radiotherapie.

Im Folgenden werden die rezentesten High-end Techniken der Konformation, die sich im klinischen Einsatz etabliert haben oder knapp davor stehen, exemplarisch mit relevanten Indikationen präsentiert.

Räumliche Konformation:

intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT)
Die Entwicklung der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) stellte den Quantensprung in der Formung auch sehr polyzyklisch konfigurierter Zielgebiete,  wobei der Dosisabfall am Rand des Zielvolumens deutlich steiler als bei klassischen „offenen“ Techniken verläuft, sodaß „Überschußvolumina“ reduziert werden. Der Begriff der IMRT umfaßt alle Verfahren, bei denen die Fluenz der Photonen innerhalb eines Bestrahlungsfeldes nicht mehr gleichförmig (wie bei herkömmlichen 3D-konformalen Techniken), sondern variabel abgegeben wird: von sogenannten step-and-shoot und dynamischen Techniken bis hin zu der rezentesten Entwicklung, den volumetrischen Arc-Therapien (VMAT, rapidArc). Die Realisierung dieser Methoden erfordern äußerst komplexe Planungsvorbereitungen, die als sogenannte „inverse Bestrahlungsplanung“ bezeichnet werden. Eine Sonderform stellt die Tomotherapie dar. Zur Zeit liegt ein Entwicklungsschwerpunkt in der Erhöhung der Dosisrate („true beam“, FFF-Techniken), um die Abstrahlzeiten deutlich zu verkürzen.
 
All diese Techniken bedeuten einen deutlich erhöhten Aufwand in allen Planungsschritten und der eigentlichen Therapie und führt bei breiterer Anwendung zu einer Verknappung der aktuellen Geräteressourcen, sodaß die Frage nach dem klinisch faßbaren Nutzen gegenüber Standardverfahren gerechtfertigt ist. In vergleichenden Kohortenstudien sowie randomisiert prospektiven Untersuchungen konnte eine (erwartete) signifikante Verringerung von hochrelevanten Nebenwirkungen gezeigt werden: nach IMRT von HNO-Tumoren kann in vielen Situationen eine Speicheldrüsenfunktion aufrechterhalten werden, bei der Bestrahlung von Analkanal- und Prostatatumoren sinkt die gastrointestinale Morbidität.
 
Dosiseskalationen, die erwiesenermaßen zu höheren lokalen Tumorkontrollraten führen, sind erst mit der Anwendung dieser Techniken ohne zeitgleicher Erhöhung der Spätmorbidität möglich geworden (Bronchus-Ca, Prostata-Ca).

Brachytherapie
Auch die Brachytherapie zählt unleugbar zu den hochkonformalen Verfahren, die in Zeiten der Verschränkung mit modernen bildgebenden Methoden und dadurch gezielterer Steuerung von Quellenaufentshaltspositionen und – dauer eine starke Renaissance erlebt. Darüber hinaus profitiert die Methode von der Verwendung höherer, biologisch effektiverer Einzeldosen (siehe unten). In der primären Therapie auch fortgeschrittener Tumoren, primär von gynäkologischen Karzinomen, aber auch des HNO-Bereichs, konnten permanente lokale Turmorkontrollraten deutlich gesteigert werden.

Stereotaktische Radiotherapie
Dieser Begriff wird üblicherweise auf alle sogenannten nicht-koplanaren Techniken angewendet, bei denen Einstrahlrichtungen aus allen Raumebenen und Winkeln frei gewählt werden können, was starke (häufig kugel- bis ellipsenförmige) Focussierungen der Dosis erlaubt. Historisch ist hier das Gammaknife die Pioniermethode, heute ist diese Behandlungsform an allen modernen Linearbeschleunigern bei entsprechender Ausrüstung möglich. Das Cyberknife stellt eine sehr selektive Entwicklung in diesem Formenkreis dar.
 
Die stereotaktische Bestrahlung ist in der Therapie vieler cerebraler Tumoren solide Realität, wird aber in speziellen Situationen auch zunehmend extracerebral angewendet. Neben den etablierten Anwendungen z.B. in der Metastasentherapie stellt die Behandlung früher Stadien der Bronchialkarzinome Lungentumoren die Flaggschiffindikation dar und leitet mancherorts einen Paradigmenwechsel in der Primärtherapie ein.

IGRT- Bildgeführte Radiotherapie

Der Schritt in die vierte Dimension:
Gegenüber einer „Standard“ 3-D- RT tolerieren hochkonformale Techniken wie IMRT und Stereotaxie in deutlich geringerem Maße Fehler bei der Positionierung des Patienten im Strahlengang und setzen darüber hinaus auch hohe Sicherheit in der Kenntnis der aktuellen Lage eines Zielgebietes bei der täglichen Bestrahlung voraus. Je besser die Konformation, desto sensibler ist die Methode gegenüber Abweichungen zur Planungsannahme – widrigenfalls wird der offensichtliche Vorteil steiler Dosisabfälle am Rande eines behandelten Volumens zur double-trouble Falle: nicht mehr der Tumor, sondern die umgebende Risikostruktur wird mit hohen Herddosen erfaßt, was gleichermaßen zur Unterdosierung des Tumors und zur Überdosierung des Normalgewebes beiträgt.

Bei vielen Tumorsituationen besteht das intrinsische Problem einer Ortsungenauigkeit zwischen den täglichen Fraktionen, aber auch während der einige Minuten dauernden Therapie – z.B. hervorgerufen durch unterschiedliche Füllungszustände benachbarter Organe oder durch respiratorisch bedingte Tumorbewegungen. Modelltumor schlechthin für ein bewegliches Target im erstgenannten Sinne ist das Prostatakarzinom, für letzteres das (peripherer gelegene) Bronchus-Ca, aber auch das Mammakarzinom.
 
Die Behandlung der gesamten „Aufenthaltswahrscheinlichkeit“ eines Zielgebietes führt aber wiederum zu inakzeptabel großen Volumina mit eingeschränkter Toleranz gegenüber hohen Enddosen.
 
Ziel einer bildgeführten (image-guided) Radiotherapie– IGRT ist die ortsgenaue Erfassung eines Zielvolumens vor und letztlich auch während jeder therapeutischen Bestrahlung. Dies gelingt primär mittels einer zusätzlichen Ausstattung eines Linearbeschleunigers mit speziellen Röntgenvorrichtungen, die über sterische Röntgenaufnahmen u/o cone beam CTs die aktuelle Lage von Leitstrukturen erfassen, Abweichungen gegenüber der Planungssituation trajektoriell berechnen und somit die Grundlage für Nachjustierungen liefern. Die IGRT bildet somit die Grundvoraussetzung für die Anwendung adaptiver, hochkonformaler Bestrahlungen.

Im Idealfall sind Tumoren direkt sichtbar oder in statischer Korrelation zu erfassbaren knöchernen Strukturen (analog zur Schädelstereotaxie), etwa bei den meisten HNO-Tumoren. In der überwiegenden Mehrheit ist diese Information aber nicht ausreichend, weshalb die Optimierung der IGRT mittels Surrogatmarkern erfolgen muss.

Zunehmend etabliert ist mittlerweile das Einbringen von (nicht strahlenden) Goldmarkern in die Prostata, die als Referenzpunkte für das individuelle Zielvolumen dienen und radiographisch gut erkennbar sind. Die Verwendung ähnlicher Markermethoden für andere Körperregionen (z.B. Pankreas) ist Gegenstand lebhafter Forschung. Alternative/komplemetäre Verfahren der IGRT bedienen sich elektromagnetischer oder lichtoptischer Marker, 3D-Oberflächenscannern oder 3D-sonographischer Methoden.
 
Eine besondere Herausforderung besteht im Falle einer relevanten Positionsänderung während der laufenden Bestrahlung, die tatsächlich intrafraktionelle Adaptierungen erforderlich machen können. Modellsituation: die Exkursion eines peripher gelegenen Bronchuskarzinomes während eines Atemzyklus. Zwei verschiedene Lösungswege werden technisch erarbeitet: die Bestrahlung erfolgt lediglich innerhalb einer definierten Atemzyklusperiode (sogenanntes „Gating“), oder aber das tatsächliche Verfolgen der Position des Tumors („Tracking“) durch Nachführung des Strahles. Beide Verfahren werden u.a. durch das Einbringen von röntgendichten Markern in das Zielvolumen optimal vorbereitet.
 
Gerade das Bronchuskarzinom galt aufgrund limitierter Toleranzen von Risikoorganen (Lunge, Ösophagus, Trachea, Myelon) lange Zeit als nicht suffizient mit erforderlichen Dosen bestrahlbar. Durch die bildgeführte Durchführung hochkonformaler Techniken sind mittlerweile Dosierungen bis 90 Gy möglich geworden, die mit einem sprunghaftem Anstieg der erzielbaren lokalen Tumorkontrollraten assoziiert sind, auch bei regionär fortgeschrittener Erkrankung.
 
Weiters haben Gatingverfahren nachweislich zur erheblichen Reduktion von eventuellen Herzbelastungen im Rahmen von linksseitigen Ganzbrustbestrahlungen geführt.

Autoadaptive Bestrahlung - Roboted Radiotherapy:

der Strahl sucht sich sein Ziel
Ambitioniertes Ziel ist das automatisierte Erfassen von Ist-Positionen eines Tumors, die Berechnung der Deltas zu der Soll-Position und die automatisierte Nachführung und Neujustierung der Strahlenkonfiguration - im Idealfall intrafraktionell, also während der laufenden Bestrahlung, was enorme Anforderungen an Rechengeschwindigkeiten in permanenter Bildacquisition und online-Neuplanung einerseits und Ansteuerung des Linac andrerseits voraussetzt. Am Beispiel Prostatakarzinom ist eine erste klinische Anwendung gelungen. Die Echtzeit-Umsetzung bei a priori multisegmentalen Feldgeometrien, die jeder IMRT eignet, ist hochkomplex und Gegenstand laufender medizinisch-technischer Forschung und Entwicklung.

Biologische Konformation:

individualisierte Strahlentherapie
Wie eingangs erwähnt, werden in zunehmendem Maße Methoden der biologischen Bildgebung in die Teletherapieplanung integriert. In etlichen Studien konnte gezeigt werden, daß beispielsweise bei der primären Radiotherapie von ZNS-, Bronchus- und HNO-Tumoren die zusätzliche Information aus PET-basierten Verfahren ein hohes Potential zur Optimierung von Zielvolumina aufweist, deren Ausdehnung ansonsten unterschätzt worden wäre. In Analogie zur Teletherapieplanung wird dabei das Potential von 4D-PET-CT beforscht. Aus Sicht der Radio-Onkologie ist die Entwicklung von speziellen Hypoxiemarkern hilfreich, mit dem Ziel einer besseren Erfassung von Zonen unterschiedlicher Radiosensibilität. Fernziel ist eine Therapieplanung auf der Basis biologischer Informationen, um unterschiedliche Tumorstoffwechselaktivitäten in die tägliche Dosisverteilung einfließen zu lassen („dose painting“).

Kernspinspektrographische Methoden haben den Vorteil der höheren Ortsauflösung und sollen nicht nur helfen, die lokoregionäre Ausdehnung besser zu identifizieren, sondern auch ein Monitoring des Behandlungserfolges frühzeitig zu ermöglichen. Diffusionsgewichtete MR-Sequenzen werden zur Zeit auf ihr Potential im Response Assessment von HNO Tumoren untersucht.

Prädiktive Modelle bedienen sich aber auch der quantitativen Untersuchung von Tumorstammzellen mit dem Ziel der frühzeitigen Erkennung resistenter Tumoren und der zeitgerechten Adaptierung multimodaler Konzepte unter Einschluß von biologisch aggressiveren Fraktionierungen und Dosis- Intensifikationen.

Biologische Konformation durch geänderte Fraktionierung – Hypofraktionierung: die Rückkehr hoher Einzeldosen?
Ein spannender Aspekt einer tumorbiologie-gerechten Dosisapplikation wird seit längerem in Modellen geänderter Fraktionierung („altered fractionation“) untersucht. Bei vielen Tumorentitäten ist die Gesamtbehandlungsdauer ein prognostisch signifikanter Parameter. Diese Beobachtung führte zur Etablierung akzelerierter Dosierungen mit dem Grundprinzip einer Verkürzung dieser Behandlungsdauer (Standard: 2 Gy/ Fraktion, 5 Fraktionen/Woche) bei gleichbleibender (oder höherer) biologischer Äquivalenzdosis. Zum klinischen Einsatz kommen solche Schemata bislang vor allen in der Behandlung von HNO- und Bronchuskarzinomen. Limitierendes Element solcher Vorgangsweisen ist praktisch ausschließlich die resultierende geringere Normalgewebstoleranz.

Die Entwicklung von Hochpräzisionsbestrahlungen fördert zwangsläufig die Wiederbeforschung der Potentiale hoher Einzeldosen, nachdem Normalgewebsschonung in bislang unerreichtem Maße möglich geworden sind. Als Hypofraktionierung bezeichnet man eine fraktioniert durchgeführte Bestrahlung mit Einzeldosen > 2 Gy bei aufgrund der reduzierten Fraktionszahl insgesamt verkürzter Bestrahlungszeit. Hypofraktionierung ist eine in der stereotaktischen Radiotherapie bestens etablierte Methode, etwa in der Radiochirurgie von Hirnmetastasen und AVMs oder der Bestrahlung von Akustikusneurinomen. Die Entwicklung extrakorporaler stereotaktischer Verfahren ermöglichte die hypofraktionierte Bestrahlung kleiner Bronchialkarzinomen. Die berichteten Tumorkontrollraten zeigen das Potential einer echten Therapiealternative zur primären OP.

Derzeit wird das Potential der Hypofraktionierung von Pankreas- und Gallenwegstumoren im multimodalen setting geprüft, primär mit dem Ziel einer Erhöhung der Resektabilität.
 
Hypofraktionierung am Beispiel Mammakarzinom
Das seit den 1970er Jahren gängigste Modell zur Beschreibung der Wirkung von Strahlung am Gewebe ist das sogenannte linear-quadratische Modell. Dieses stellt einen Zusammenhang zwischen Einzeldosis (d), Gesamtdosis (D) und biologisch effektiver Dosis (BED) her, und zwar basierend auf einer „Gewebskonstante“, dem sogenannten α/β-Wert. Der α/β-Wert setzt sich – nach dem mechanistischen Modell - aus zwei Arten des Zelltods zusammen: α steht für den multitarget-single hit Anteil des Zelltods, das heißt für einen im allgemeinen nicht mehr reparablen Schaden. β steht für den multitarget-multihit Anteil, einem unter Umständen reparablen Schaden. Der Quotient aus beiden ist ein Maß für die Empfindlichkeit von Gewebe gegenüber Änderungen in der Fraktionierungs. Ein niedriger Wert (< 4) bedeutet hohe Sensibilität hinsichtlich Fraktionierung, ein hoher Wert (> 8) bedeutet wenig Sensibilität des Gewebes bei Fraktionierungsänderungen. Die biologische Basis für diese unterschiedliche Fraktionierungssensitivität ist der unterschiedlich hohe Anteil zyklierender Zellen. Je niedriger dieser Anteil ist, umso niedriger der α/β-Wert. Im Vergleich zu Plattenepithelkarzinomen (SCC) scheinen Mammakarzinome eine unterschiedliche Sensibilität gegenüber hohen Einzeldosen aufzuweisen. Bereits 1989 postulierte Fowler eine alpha/beta ratio von lediglich 4 anstatt 10 für die meisten SCC . Diese Annahme wurde unterstützt durch die klinischen Ergebnisse kanadischer und britischer Hypofraktionierungs-Trials, in denen die Ganzbrustbestrahlung mit höherer Einzel- bei geringerer Gesamtdosierung vorgenommen wurde. Eine niedrigere Ratio bedeutet eine höhere Empfindlichkeit gegenüber einer höheren Einzeldosis – ein starkes Argument für die intraoperative Bestrahlung (siehe unten). Allerdings wurde dieses Modell nur für Einzeldosen bis 15 Gy geprüft.

Intraoperative Radiotherapie: IORT
IORT ist Hypofraktionierung par excellence, unter höchstkonformalen Bedingungen und unter maximaler Zeitnähe zur OP, was Tumorzellrepopulation hintanhält – eine triple-win Konstellation. Die breitere Etablierung dieses zwar investiv aufwändigeren, im laufenden Betrieb aber gut integrierbaren Prinzips der sofortigen Bestrahlung von Regionen mit hoher Wahrscheinlichkeit einer subklinischen Tumorzellkontamination gelang trotz bestechender Logik nur schleppend. Einen definitiven Durchbruch erlebt die Methode möglicherweise durch die boomende Anwendung beim konservativ operierten Mammakarzinom. Die Langzeitergebnisse nach IORT des Mammakarzinomes (v.a. im Boost-setting) imponieren durch bislang durch andere Vorgangsweisen nicht erreichte lokale Tumorkontrollraten und stellen letztlich die klinische Ernte angewandter Prinzipien der Konformation dar.
 
Partikeltherapie: neue Horizonte
Die Partikeltherapie ist in den letzten Jahren international massiv ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt. Schwerionen zeigen gegenüber Photonen, deren Dosis bis 3-4 cm nach Eindringen in das Gewebe am höchsten ist, ein inverses Tiefendosisprofil. Protonen oder Kohlenstoffionen geben ihre Hauptdosis erst gegen Ende ihrer Bahn im sogenannten „Bragg Peak“ ab. Das bringt im Falle von Protonen vor allem ballistische Vorteile, da die Exitstrahlung nach dem Energietransfer im Bragg-Peak niedriger ist als im Falle einer – auch hochkonformal applizierten- Photonentherapie. Klinisch bringt dies in selektierten Fällen zusätzliche Vorteile, z.B. bei kindlichen Tumoren oder im Falle von Re-Bestrahlungen bei stark vorbelasteten Regionen. Die biologische Effektivität der Protonen ist mit den Photonen in etwa gleich zu setzen.
 
Kohlenstoffionen zeigen darüber hinaus eine deutlich stärkere biologische Wirkung an der Tumorzelle durch ihre Eigenschaft, primär irreparable Doppelstrangbrüche zu setzen. Vor allem ihnen gelten die Hoffnung der radio-onkologischen Gemeinschaft weltweilt, bislang als radioresistent eingestufte Tumoren kontrollierbar zu machen. Rezente Erfahrungen aus Heidelberg an ZNS-Tumoren sind vielversprechend. In Europa ist ein Netzwerk von Großforschungsanlagen im Entstehen, um im multizentrischen Ansatz diese upfront-Technologien auf ihr klinisches Potential zu prüfen.

Stellungnahme zur Strahlentherapie mit Protonen in Deutschland

Regelung der Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Industrie